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            热熔挤出提高药物溶解度的工艺研究

            发布者:优普惠发布时间: 2018.12.20 0

            文章摘要

            本研究表明热熔挤出可制备出稳定的固体分散体。工艺参数,如螺杆设计、温度、挤出速度是制备固体分散体的关键因素,选择合适的工艺参数对于制得高动力溶解度的、稳定的无定形态固体分散体至关重要

             实  验  设  计  

            以共聚维酮Plasdone S-630为载体,通过实验设计,选择热熔挤出制备无定形态氯雷他定固体分散体。采用2³因素设计实验,共8次实验来评估载药量、螺杆设计和螺杆转速对特定输入功(SEI),挤出物中无定形物的含量和增溶效果的影响。进料速度保持在2kg/hr,并按设定的工作温度加热。平均停留时间是通过计算加入着色剂,检测从出现颜色到完全消失的时间。


            2³因素设计

            因素

            水平-1

            水平 1

            螺杆设计

            2

            4

            螺杆转速

            500

            700

            API:聚合物比例

            30:70

            40:60

            实验列表

            实验号

            捏合组件

            转数n[1/min]

            样品

            辅料/药物比

            2

            4

            500

            PVPVA:LOR

            70:30

            3

            4

            700

            PVPVA:LOR

            70:30

            4

            4

            700

            PVPVA:LOR

            60:40

            6

            4

            500

            PVPVA:LOR

            60:40

            19

            2

            500

            PVPVA:LOR

            70:30

            21

            2

            700

            PVPVA:LOR

            70:30

            22

            2

            500

            PVPVA:LOR

            60:40

            24

            2

            700

            PVPVA:LOR

            60:40

            工作温度

            T1[℃]

            T2[℃]

            T3[℃]

            T4[℃]

            T5[℃]

            T6[℃]

            T7[℃]

            40

            85

            100

            110

            125

            130

            140

            停留时间

            螺杆

            转速(min-1

            停留时间(sec  )

            0个捏合块

            600

            18

            2个捏合块

            600

            22

            4个捏合块

            600

            24


             结  果  与  讨  论   

            通过对热熔挤出物进行偏振光显微镜(PLM)、X射线粉末衍射(XRPD)和动力溶解度检测,用以评价挤出物的无定形态特性以及希望达到的药物增溶效果。并且挤出物分别在25℃/60%RH环境(9个月)和40℃/75%RH环境(3个月)下进行了稳定性考察。

            物理特性

            2个捏合块的螺杆设计所需SEI要高于4个捏合块的螺杆设计。不论载药量的大小,所有的挤出物均为透明状。最初的XRPD检测显示所有的挤出物均为无定形态。

            与30%载药量相比,40%载药量产生较低的扭矩以及较低的SEI,从而表明药物所具有的增塑作用,以及可能的对固体分散体骨架的剪切变稀作用。

            微信图片_20181220092436.jpg


            XRPD检测结果

            XRPD数据显示所有的热熔挤出物均为无定形态。样品经室温环境(25℃/60%RH)9个月和加速环境(40℃/75%RH)3个月的稳定性考察。见图2与图3,所有的样品在室温环境下至少9个月能保持无定形态。在40℃/75%RH环境下3个月后,所有30%氯雷他定载药量的热熔挤出物保持无定形态,见图4。在加速环境下,除22号样品,所有40%氯雷他定载药量的热熔挤出物都能保持无定形态。22号样品是在最低的螺杆转速(500RPM)和最少的捏合块(2)条件下制得,见图5。

            微信图片_20181220092532.jpg

            图2 含有30%氯雷他定样品25℃/60%条件下9个月后XRPD检测结果

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            △图3 含有40%氯雷他定样品25/60%条件下9个月后XRPD检测结果

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            4 含有30%氯雷他定样品40/75%条件下3个月后XRPD检测结果

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            图5 含有40%氯雷他定样品40℃/75%条件下3个月后XRPD检测结果

            偏振光显微镜检测结果

            图6和图7显示的是样品22和样品6在加速环境下经过3个月后的偏振光显微镜图。样品22在偏振光下可见折射现象与晶体产生,而样品6显示无定形态,从而证实了XRPD的检测结果。为了比较,图8与图9分别为氯雷他定和共取维酮PlasdoneS-630的偏振光显微镜图。样品22号是使用2个捏合组件在最低的螺杆转速(500RPM)下制得,从而表明螺杆设计,载药量,和/或螺杆转速可能是对于氯雷他定-共聚维酮热熔挤出物无定态的稳定性非常重要的工艺参数。

            6.jpg


            图6 样品22在40℃/75%条件下3个月后PLM图

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            图7 样品6在40℃/75%条件下3个月后PLM图

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            8 氯雷他定PLM

            9.jpg









            图9 共聚维酮Plasdone S-630 挤出物PLM图

            动力溶解度检测结果

            比较图10和图11,30%氯雷他定热熔挤出物的溶解度高于氯雷他定晶体,也高于40%氯雷他定热熔挤出物。所有的40%氯雷他定热熔挤出物显示出与氯雷他定晶体的相近的溶解度,这无法用XRPD和PLM检测结果解释。这可能是由于在样品中有中等长度的分子定向排列,从而没有增溶效果,需要进一步的分析检测来证实这个假设。30%氯雷他定挤出物中,样品2是使用4个捏合块在最低的螺杆转速(500RPM)下制得,显示出比其它30%氯雷他定挤出物更高的动力溶解度。样品2有着在挤出机中最长的停留时间,表明停留时间可能也是对于制得拥有良好溶解性挤出物的一个重要的工艺参数。

            10.png

            △图10 40%氯雷他定样品的动力溶解度11.jpg

            △图11 30%氯雷他定样品的动力溶解度


               结      论       

            在以共聚维酮为载体制备氯雷他定30%和40%载药量的无定形态固体分散体时,虽然螺杆设计和螺杆转速最初并没有表现出其是重要的工艺参数,但是进一步的稳定性考察和溶解度检测表明这些工艺参数对于产品稳定性,质量和溶出表现至关重要。共聚维酮Plasdone S-630是一种优秀的热熔挤出聚合物载体,它易于操作,有着良好的热稳定性。它在制备固体分散体提高溶出方面很有效,并且在室温环境中至少能保持9个月的稳定。

             

            文章来源:优普惠供应商-亚什兰

            作者:Mohammed Rahman,Firas EI-Saleh, James Lester, Vivian Bi, Seher Ozkan, Majid Keshtmand, HelenaSchreiner, Felix Ecker, Johannes Donner


            联系shichangbu@youpuhui.cn获取完整原文。

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